Il 5 novembre 2026 il New England Journal of Medicine ha pubblicato uno studio sull’efficacia a lungo termine della terapia genica mediata da AAV8 (GNT0003) nei pazienti affetti da sindrome di Crigler-Najjar. La sperimentazione clinica è stata promossa, nell’ambito del consorzio internazionale CureCN, da Généthon, un’organizzazione no profit unica nel suo genere, specializzata nella ricerca e nello sviluppo di terapie geniche, fondata dall’Associazione francese per la lotta alle distrofie muscolari AFM-Téléthon.

La sindrome di Crigler-Najjar è una malattia congenita del fegato estremamente rara, che colpisce circa 500 persone in Europa. È causata dalla carenza dell’enzima UGT1A1, necessario per il metabolismo della bilirubina. L’accumulo di questa sostanza può provocare danni neurologici irreversibili e, nei casi più gravi, la morte. Fino a oggi, i pazienti hanno potuto contare sulla fototerapia con luce blu per mantenere sotto controllo i livelli di bilirubina. Il trapianto di fegato rappresenta l’unica opzione terapeutica potenzialmente risolutiva, ma comporta il rischio di complicanze. GNT0003 è una terapia genica sviluppata con l’obiettivo di ripristinare l’espressione dell’enzima UGT1A1 nel fegato e correggere i livelli di bilirubina nei pazienti.

Lorenzo D’Antiga, direttore della Pediatria dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII, insieme ai suoi coautori, ha documentato il mantenimento dei benefici del trattamento a quattro anni dalla somministrazione nelle tre pazienti che hanno ricevuto la dose terapeutica all’ospedale di Bergamo. Due di loro hanno potuto interrompere la fototerapia, mentre il terzo ha mantenuto una risposta parziale, con la necessità di ricorrere al trattamento in misura ridotta. In tutti e tre i pazienti, i livelli di bilirubina sono rimasti significativamente al di sotto della soglia associata al rischio di neurotossicità.

I ricercatori hanno inoltre osservato, nelle tre pazienti trattati con la dose più elevata, una normalizzazione duratura dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), un enzima epatico che rappresenta un importante indicatore dello stato di salute e della funzionalità del fegato. Un risultato mai ottenuto in precedenza con la sola fototerapia.

Una delle pazienti ha inoltre portato a termine con successo una gravidanza dopo la terapia genica, senza complicazioni, dando alla luce un bambino sano.

Questa nuova pubblicazione fa seguito ai risultati dello studio clinico di fase 1-2 CureCN, pubblicati nel 2023 sul New England Journal of Medicine. I risultati avevano dimostrato la sicurezza del trattamento e la sua capacità di correggere la malattia, consentendo ai pazienti che avevano ricevuto la dose terapeutica di interrompere la fototerapia (NEJM 2023;389:620-631).

La fase di conferma dello studio, avviata nel gennaio 2023, mira a verificare l’effetto osservato su una popolazione più ampia di pazienti, includendo bambini di età pari o superiore a 10 anni, quando il fegato raggiunge la piena maturità. 

«I risultati ottenuti in questa sperimentazione clinica aprono una nuova strada alla correzione di malattie genetiche del fegato che colpiscono sia i bambini che gli adulti, e che risulterebbero altrimenti incurabili. Sino ad ora la terapia genica con vettore adeno-associato (AAV) ha dimostrato efficacia clinica nei pazienti con emofilia A e B. Ora si aggiunge un chiaro segnale per la sua efficacia anche nella sindrome di Crigler Najjar. Dare una speranza concreta di cura ai pazienti con malattie rare gravi rappresenta la gratificazione più grande per medici e ricercatori in questo campo. Al Papa Giovanni XXIII di Bergamo proseguiamo con passione e dedizione il nostro impegno nella ricerca scientifica clinica, portando nelle nostre corsie terapie innovative che un giorno potranno essere disponibili per tutti I pazienti con malattie al momento prive di una risposta terapeutica definitiva», dichiara Lorenzo D’Antiga, Direttore della Pediatria dell’ASST Papa Giovanni XXIII e sperimentatore principale dello studio. 

«I risultati del follow-up a quattro anni confermano il potenziale di GNT0003 nel modificare, nel lungo periodo, la gestione della sindrome di Crigler-Najjar. Confermano non solo la sicurezza del nostro approccio, ma soprattutto la possibilità di ottenere un’efficacia che si mantenga nel tempo. I gruppi di ricerca di Généthon hanno dedicato un impegno considerevole a questo progetto, dalla progettazione iniziale del trattamento fino alla sperimentazione clinica, e siamo molto soddisfatti di questi risultati, che aprono la strada al trattamento di altre malattie metaboliche. Questo studio e quelli che seguiranno testimoniano inoltre il nostro impegno a lungo termine nella ricerca di soluzioni terapeutiche per le malattie rare e ultrarare», dichiara Giuseppe Ronzitti, del gruppo di Immunologia e Terapia Genica per le Malattie del Fegato di Généthon.

«Congratulazioni al prof. Lorenzo D’Antiga per questo risultato – è il commento di Francesco Locati, Direttore generale dell’ASST Papa Giovanni XXIII -. Le terapie avanzate come la terapia genica stanno dimostrando di essere strumenti preziosi per la cura delle malattie rare e ultra-rare. Continueremo a mettere a disposizione l’esperienza dei nostri clinici e ricercatori per progetti internazionali di ricerca di alto valore negli ambiti della medicina in cui siamo maggiormente specializzati, tra cui le malattie epatiche congenite per cui siamo centro di riferimento a livello europeo». 

D'Antiga L, et al. New England Journal of Medicine 2026;395:1870-1872. DOI: 10.1056/NEJMc2603129
Durability of Gene Therapy in Patients with Crigler–Najjar Syndrome 

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Généthon
Pioniere nella scoperta e nello sviluppo di terapie geniche per le malattie rare, Généthon è un laboratorio non profit fondato da AFM-Téléthon. Il primo farmaco disponibile di terapia genica, al cui sviluppo Généthon ha contribuito, è stato approvato per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale. Con oltre 240 ricercatori e professionisti, Généthon ha l’obiettivo di sviluppare terapie innovative in grado di cambiare la vita delle persone affette da malattie genetiche rare. Attualmente, 15 prodotti di terapia genica derivati dalla ricerca di Généthon, o al cui sviluppo l’organizzazione ha contribuito, sono in fase di sperimentazione clinica per il trattamento di patologie del fegato, del sangue, del sistema immunitario, dei muscoli e degli occhi. Altri progetti entreranno nella fase di sperimentazione clinica nei prossimi cinque anni. www.genethon.com 
 

Ospedale Papa Giovanni XXIII
Tra i principali ospedali italiani, offre un’ampia gamma di specialità mediche e chirurgiche. Struttura moderna e tecnologicamente avanzata, è riconosciuta a livello internazionale per la propria esperienza nel campo dei trapianti d’organo ed è stato il primo ospedale in Italia a offrire tutte le tipologie di trapianto, sia per gli adulti sia per i bambini. La Pediatria è centro di riferimento europeo per le malattie epatiche rare e per il trapianto di fegato in età pediatrica. È inoltre membro a pieno titolo di due Reti di riferimento europee (European Reference Networks): ERN RARE-LIVER, dedicata alle malattie epatologiche rare, ed ERN TRANSPLANT-CHILD, specializzata nei trapianti pediatrici. Integrando attività clinica altamente specialistica e ricerca scientifica, negli ultimi anni l’Unità di Pediatria ha sviluppato anche programmi di ricerca innovativi nell'ambito della terapia genica per le malattie del fegato, contribuendo allo sviluppo di nuovi trattamenti per patologie epatiche rare e potenzialmente letali. www.asst-pg23.it